Margherita tourne, avec un célèbre acteur américain, un film mettant en scène des ouvriers luttant pour la survie de leur usine et de leurs emplois. Quand elle apprend, accompagnée de son frère, que sa mère, hospitalisée pour un cœur très fatigué, va bientôt mourir, elle refuse de comprendre.

A la sortie du film ce sont les visages des comédiens qui marquent nos esprits. Ils sont tous excellents, dans des partitions très différentes : Margherita Buy parfaite en réalisatrice et femme paumée, Giulia Lazzarini magnifque dans le rôle de Ada la madre qui se perd et part tout doucement, Nanni Moretti tout en sobriété en frère parfait en toutes occasions et John Turturro, drôle et presque inquiétant en acteur Américain borderline. Mia Madre questionne la création, sa force, son ridicule et l'égoïsme de l'artiste, le vivre ensemble et la perte d'un être cher. Margherita (l'alter ego de Nanni Moretti, autobiographe revendiqué) navigue comme une nauvragée entre son tournage au comédien ingérable, et l'hôpital où sa mère s'affaiblit de plus en plus, et ouvre peu à peu les yeux sur ses faiblesses. Le film se déroule avec une telle évidence, une telle fluidité qu'il donne l'impression que son sujet, multiple et complexe, est d'une grande simplicité. En des plans simples, Moretti crée l'émotion et dit beaucoup comme dans ce plan fixe sur Livia où, alors que le téléphone vient de sonner, elle entend les paroles de son père et comprend, comme le spectateur, que sa grand-mère vient de mourir.