Les frères Sisters, Elie et Charly, tueurs professionnels, sont engagés pour capturer Hermann Kermit Warm détenteur d'une formule chimique facilitant la découverte de l'or. La traque les mènera de l'Oregon jusqu'en Californie.
Les comédiens, Joachim Phoenix, John C. Relly, Jack Gyllenhall et Riz Ahmed, sont parfaits. Les rapports entretenus entre les deux duos et leurs états d'âme sont inattendus dans un tel contexte. Le cinéaste dessine avec des détails surprenants l'Amérique de l’époque et parsème le film d'humour.
Le scénario répond aux codes du western et sur le papier le récit semble haletant. Mais Audiard multiplie les redites et le rythme s'avère assez lent.