Les personnages d'hypocondriaques maigrichons en recherche constante du coup d'un soir, car sur un malentendu ça peut marcher, étaient à l'origine de sa notoriété. Parmi eux, Jean-Claude Dusse (Les Bronzés) et le Denis de Marche à l'ombre, sont devenus cultes, et peut-être aussi un peu encombrants. En prenant, un peu d'âge mais aussi de la masse, Michel Blanc s'est ouvert à des personnages plus sombres comme celui de Monsieur Hire. L'acteur là aussi génial y est inquiétant et au final touchant. Tenue de soirée (Prix d'interprétation à Cannes), Chambre à part, Uranus, Merci la vie, L'exercice de l'Etat (César du second rôle), Les témoins... il se voit confier des rôles dramatiques par des réalisateurs-auteurs.
C'est pour Marche à l'ombre qu'il est passé derrière la caméra la première fois, limitant les risques en se donnant le rôle du boulet. Les dialogues y sont des punchline. C'est drôle, tendre et moderne. Pour son deuxième film de réalisateur, Grosse fatigue, il joue son propre rôle ou plutôt celui de Michel Blanc, la vedette, et également celui d'un sosie usurpateur d'identité. C'est drôle également et un peu vertigineux. Puis, il réalise encore trois films (Mauvaises passes, Embrassez qui vous voudrez, Voyez comme on danse) aux sujets sombres, moins convaincants, dans lesquels il joue entouré d'une pléiade d'acteurs prestigieux à la hauteur de son talent.
Il était aussi un des membres du Splendid, bande de potes de lycée, qui avant de chacun faire carrière, nous ont fait mourir de rire ensemble.